Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML z chromosomem Philadelphia. Zalecana dawka produktu leczniczego: 300 mg 2x/dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej; 400 mg 2x/dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie. Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia. Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od pc. pacjenta (mg/m² pc.). Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m2 pc. 2x/dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maks. dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kaps. o różnej mocy. Brak jest doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. Brak jest danych dotyczących dzieci poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m² pc. 2x/dobę u dzieci i młodzieży: pc. do 0,32 m²: 50 mg 2x/dobę; pc. 0,33-0,54 m²: 100 mg 2x/dobę; pc. 0,55-0,76 m²: 150 mg 2x/dobę; pc. 0,77-0,97 m²: 200 mg 2x/dobę; pc. 0,98-1,19 m²: 250 mg 2x/dobę; pc. 1,20-1,41 m²: 300 mg 2x/dobę; pc. 1,42-1,63 m²: 350 mg 2x/dobę; pc. ≥1,64 m²: 400 mg 2x/dobę. Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5). Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg 2x/dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez min. 1 rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML. U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tyg. w 2. roku, a później co 12 tyg. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS), ale nie utracą MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy monitorować co 2 tyg. aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w min. 4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania. Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tyg. od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg 2x/dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz/dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co m-c aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tyg. Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem. Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez min. 1 rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML. U pacjentów spełniających kryteria, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest monitorowanie co m-c poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez 1 rok, następnie co 6 tyg. w 2. roku, a później co 12 tyg. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS) w fazie bez leczenia (2 kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tyg. wykazujące utratę MR4) lub utratą większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1%IS) muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tyg. od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg lub 400 mg 2x/dobę. U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co m-c aż do ponownego stwierdzenia wcześniej występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tyg. Dostosowanie lub zmiana dawki. Może być konieczne zaprzestanie podawania nilotynibu przez pewien czas i/lub zmniejszenie podawanej dawki ze względu na toksyczność dotyczącą układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia) niezwiązaną z chorobą podstawową, białaczką. Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii. Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka 300 mg 2x/dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg 2x/dobę: ANC <1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi <50 × 10⁹/l: leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi; w ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi >50 × 10⁹/l; jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz/dobę. Dorośli pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg 2x/dobę: ANC <0,5 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi <10 × 10⁹/l: leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi; w ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie uprzednio stosowaną dawką, jeśli ANC >1,0 ×10⁹/l i/lub liczba płytek krwi >20 × 10⁹/l; jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz/dobę. Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka 230 mg/m² pc. 2x/dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 230 mg/m² pc. 2x/dobę: ANC <1,0 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi <50 × 10⁹/l: leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi; w ciągu 2 tyg. należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,5 × 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi >75 × 10⁹/l; jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 230 mg/m² pc. raz/dobę; jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie leczenia. Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu krwiotwórczego, należy przerwać podawanie produktu, a pacjenci powinni być monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg 2x/dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg 2x/dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m² pc. 2x/dobę u dzieci i młodzieży, podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz/dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce 230 mg/m² pc. raz/dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej podawano dawkę 400 mg raz/dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m2 pc. raz/dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg 2x/dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg 2x/dobę u dorosłych pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, lub do 230 mg/m² pc. 2x/dobę u dzieci i młodzieży. Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4, dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz/dobę lub przerwać podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności lipazy powrócą do stopnia ≤1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. 2x/dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² pc. raz/dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. raz/dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co m-c lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych do stopnia 3-4 u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz/dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia ≥2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia ≥3 u dzieci i młodzieży, leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia ≤1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m2 pc. 2x/dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m² pc. raz/dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m² pc. raz/dobę, a powrót do stopnia ≤1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć. Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Osoby w podeszłym wieku. Około 12% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu III fazy i ok. 30% pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub nietolerancją imatynibu, biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi, a osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność. Zaburzenia serca. Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnymi zaburzeniami serca. Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 m-cach od rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia. Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je podczas leczenia. Dzieci i młodzież. Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nilotynibu u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do mniej niż 18 lat. Brak jest doświadczenia u dzieci <2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci <6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu.

Produkt należy przyjmować 2x/dobę co ok. 12 h i nie należy przyjmować go z jedzeniem; kaps. twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy spożywać żadnych posiłków na 2 h przed przyjęciem dawki i przynajmniej 1 h po przyjęciu dawki. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, w tym dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć kaps. twardych, zamiast leku należy zastosować inne produkty lecznicze zawierające nilotynib.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości (stopień 3 i 4 wg skali toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Zaburzenia występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u chorych w fazie akceleracji CML. W pierwszych 2 m-cach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co 2 tyg., a później co m-c lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania leku na pewien czas lub zmniejszenie dawki. Wykazano, że nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, otrzymujących 300 mg nilotynibu 2x/dobę, w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 msec. U żadnego z pacjentów nie obserwowano QTcF >480 msec. Nie odnotowano żadnego przypadku zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”. W badaniu fazy II u pacjentów nietolerujących imatynibu lub z CML oporną na imatynib, w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, otrzymujących 400 mg nilotynibu 2x/dobę, zaobserwowane średnie zmiany odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 5 i 8 ms. U mniej niż 1% pacjentów obserwowano QTcF >500 ms. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków występowania zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”. W badaniu zdrowych ochotników, narażonych w stopniu porównywalnym z narażeniem pacjentów, średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego, uzyskana w badaniu z placebo wynosiła 7 ms (wskaźnik sercowy CI ± 4 ms). U żadnego z ochotników nie zaobserwowano QTcF >450 ms. Ponadto w czasie trwania badań nie zaobserwowano występowania klinicznie istotnej arytmii. Nie zaobserwowano zwłaszcza przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (utrwalonego i nieutrwalonego). Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, i/lub z pokarmem. Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT może wystąpić u pacjentów ryzyko zgonu. Należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QT_c, takich jak: pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT; pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotną bradykardią; pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QT_c oraz wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed podaniem produktu należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano żadnych przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%) obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów związanego z przyjmowaniem leku, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu. Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i odpowiednio leczyć pacjenta. Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tym badaniu klinicznym z medianą czasu trwania terapii wynoszącą 60,5 m-cy, zdarzenia stopnia 3-4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego obejmowały chorobę zarostową tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę), chorobę niedokrwienną serca (2,2% i 6,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu 2x/dobę) i udary niedokrwienne mózgu (1,1% i 2,2% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu 2x/dobę). Należy poradzić pacjentom, by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo- naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. U pacjentów muszą występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po zakończeniu leczenia nilotynibem. Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania leczenia. Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR ABL/ABL ≤0,1%IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu, lub potwierdzona utrata MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tyg. wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01%IS)) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu drugiego rzutu spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tyg. od stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem, aby wykryć ewentualną utratę remisji. U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po trzech miesiącach od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen kinazy BCR-ABL. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 400 mg podawanej 2x/dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu 2x/dobę. Zaleca się, by stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 m-cach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii. Jeśli konieczne będzie podanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (leku zmniejszającego stężenie lipidów), przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z punktem "Interakcje", ponieważ niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA są także metabolizowane z udziałem CYP3A4. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 6,9% i 7,2% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg 2x/dobę wystąpiło zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia. Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii. Należy unikać podawania produktu z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych produktów, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem. Jeżeli przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT). Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Dlatego też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania produkty lecznicze słabiej indukujące CYP3A4. Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Produktu nie wolno przyjmować w czasie posiłków. Lek należy przyjmować 2 h po posiłku. Nie należy przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej 1 h od przyjęcia dawki leku. Należy unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, w tym dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć kaps., zamiast leku należy zastosować inne produkty lecznicze zawierające nilotynib. Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. Podawanie pojedynczych dawek 200 mg nilotynibu spowodowało zwiększenie AUC odpowiednio o 35%, 35% i 19% u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Przewidywana wartość C_max nilotynibu w stanie stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność AlAT/AspAT była 2,5-krotnie większa niż GGN (lub 5- krotnie, jeśli było to związane z chorobą) i/lub u których stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało 1,5-krotnie GGN. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności. Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka. Należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS), przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego. U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj. przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży. Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz/m-c lub w zależności od wskazań klinicznych. Postępowanie w przypadku zwiększonego stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz wątrobowych polega na czasowym wstrzymaniu podawania nilotynibu, zmniejszeniu dawki i/lub zakończeniu leczenia nilotynibem. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z CML u pacjentów leczonych nilotynibem wykazano opóźnienie wzrostu. W populacji dzieci i młodzieży leczonych nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nilotynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, unikali wykonywania tych czynności, aż do momentu ustąpienia działań niepożądanych.

Nilotinib można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Produkt leczniczy można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie i uważa się, że metabolizm oparty na utlenianiu zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Nilotynib jest również substratem wielolekowej pompy jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i/lub glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do organizmu. Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i/lub P-gp. Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18-40%. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne. Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy równocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy zatem unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną. Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie produktami leczniczymi, które nie są lub są słabymi inhibitorami CYP3A4. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza C_max nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie należy stosować ryfampicyny i nilotynibu równocześnie. Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest leczenie produktami indukującymi CYP3A4, należy wybrać produkty o słabszym potencjale indukowania aktywność enzymu. Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH. U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz/dobę przez 5 dni, pH soku żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie zmniejszone (C_max mniejsze o 27% a AUC_0-∞ mniejsze o 34%). Nilotynib można stosować równocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane. W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 h po podaniu i 2 h przed podaniem famotydyny. Z tego względu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku blokującego receptor H₂, może on być podawany około 10 godzin przed podaniem i ok. 2 h po podaniu dawki nilotynibu. W tym samym, wspomnianym wyżej badaniu podanie leków zobojętniających (wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 h przed zastosowaniem lub po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu. Z tego względu, w razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane około 2 godziny przed podaniem i około 2 h po podaniu dawki nilotynibu. In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 µmol). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącym interakcji pomiędzy lekami, po pojedynczym podaniu 25 mg warfaryny, która jest czułym substratem CYP2C9, oraz 800 mg nilotynibu, nie wykazano zmian w parametrach farmakokinetycznych warfaryny, ani w farmakodynamice warfaryny ocenianej za pomocą czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (ang. INR). Nie są dostępne dane dotyczące stanu stacjonarnego. Badanie to wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana jest w dawkach do 25 mg. Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tyg.). U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg 2x/dobę przez 12 dni powodował odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i C_max) na midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z nilotynibem. Podawanie nilotynibu w skojarzeniu z tymi statynami, które są głównie eliminowane przez cytochrom CYP3A4, może zwiększać możliwość wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne produkty lecznicze, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna. Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli produkt podaje się z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy. Pacjent powinien unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nilotynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nilotynibem. Jeżeli produkt jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kryteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia. Istnieją ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (ang. TFR). W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży. Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i/lub niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia nilotynibem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura.

Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych uzyskanych od 3 422 pacjentów leczonych nilotynibem w 13 badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach: pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (5 badań klinicznych z udziałem 2 414 pacjentów), pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów) oraz dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (2 badania kliniczne z udziałem 69 pacjentów). Te dane zbiorcze odpowiadają ekspozycji wynoszącej 9 039,34 pacjento-lat. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥15%) w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa były: wysypka (26,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa) (24,8%), ból głowy (21,9%), hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6%), bóle stawów (15,8%), uczucie zmęczenia (15,4%), nudności (16,8%), świąd (16,7%) i małopłytkowość (16,4%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa); (często) zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydozy (w tym kandydoza jamy ustnej), zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych; (niezbyt często) zakażenie wirusem opryszczki, ropień odbytu, kandydozy (zakażenie drożdżakami Candida), czyrak, posocznica, ropień podskórny, grzybica stóp; (rzadko) reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) brodawczak skóry; (rzadko) brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość, małopłytkowość; (często) leukopenia, leukocytoza, neutropenia, nadpłytkowość; (niezbyt często) eozynofilia, neutropenia z gorączką, limfopenia, pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) opóźnienie wzrostu; (często) niedoczynność tarczycy; (niezbyt często) nadczynność tarczycy; (rzadko) wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie łaknienia, dna, hiperurykemia, hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi); (niezbyt często) odwodnienie, zwiększenie łaknienia, dyslipidemia, hipoglikemia; (rzadko) zaburzenia łaknienia, zespół rozpadu nowotworu. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, bezsenność, lęk; (niezbyt często) amnezja, splątanie, dezorientacja; (rzadko) dysforia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena; (niezbyt często) incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok wewnątrzczaszkowy/mózgowy, udar niedokrwienny, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, zaburzenia koncentracji, przeczulica, zaburzenia czucia, letarg, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie twarzy; (rzadko) zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek, suchość oka (w tym zespół suchego oka), podrażnienie oka, przekrwienie (twardówki, spojówki, oka), niewyraźne widzenie; (niezbyt często) zaburzenia widzenia, krwawienie do spojówek, zmniejszona ostrość wzroku, obrzęk powieki, zapalenie powiek, fotopsja, alergiczne zapalenie spojówek, podwójne widzenie, krwawienie do oka, ból oka, swędzenie oka, opuchnięcie oka, choroby powierzchni oka, obrzęk wokół oczu, światłowstręt; (rzadko) chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) zawroty głowy, ból ucha, szumy uszne; (niezbyt często) zaburzenia słuchu (niedosłuch). Zaburzenia serca: (często) dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo- komorowy, trzepotanie serca, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa; (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego, szmer sercowy, wysięk osierdziowy, niewydolność serca, zaburzenia funkcji rozkurczowej, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia; (rzadko) sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (nieznana) zaburzenia czynności komór. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, choroba zarostowa tętnic obwodowych; (niezbyt często) przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnic obwodowych, krwiak, miażdżyca, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica; (rzadko) wstrząs krwotoczny. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (często) duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła; (niezbyt często) obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, ból opłucnowy, zapalenie opłucnej, podrażnienie gardła, dysfonia, nadciśnienie płucne, świszczący oddech; (rzadko) ból gardła i krtani. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, ból w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, wymioty; (często) zapalenie trzustki, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (niezbyt często) krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, ból przełyku, suchość w jamie ustnej, wrażliwość zębów (przeczulica zębów), zaburzenia smaku, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, zapalenie dziąseł, przepuklina rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy; (rzadko) perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwawe wymioty, owrzodzenie przełyku, wrzodziejące zapalenie przełyku, krwotok zaotrzewnowy, niedrożność przepuszczająca jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi); (często) zaburzenia czynności wątroby; (niezbyt często) toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, zastój żółci, powiększenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, łysienie; (często) nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik, zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne), suchość skóry, rumień; (niezbyt często) złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, ból skóry, wybroczyny, obrzęk twarzy, pęcherze, torbiele skórne, rumień guzowaty, hiperkeratoza, wybroczyny punktowe, nadwrażliwość na światło, łuszczyca, przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, przerost skóry, owrzodzenie skóry; (rzadko) rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rozrost gruczołów łojowych, zanik skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, ból kończyny; (często) ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości; (niezbyt często) sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, zapalenie stawów, ból w boku. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) częstomocz, bolesne oddawanie moczu; (niezbyt często) nagłe oddawanie moczu, częste oddawanie moczu w nocy, nieprawidłowe zabarwienie moczu, krwiomocz, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zaburzenia erekcji, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe; (niezbyt często) ból piersi, ginekomastia, obrzęk brodawek piersiowych; (rzadko) stwardnienie piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka; (często) ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem), ból, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie i obrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne; (niezbyt często) obrzęk twarzy, obrzęk nóg, odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna), obrzęk miejscowy; (rzadko) nagły zgon. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności lipazy; (często) zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie mc., zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego; (niezbyt często) zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia niezwiązanej bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia globulin, zwiększenie stężenia lipoproteiny cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia troponiny; (rzadko) zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny we krwi, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C. Nie wszystkie działania niepożądane były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z nilotynibem i/lub w programach leczniczych w ramach tzw. „compassionate use” u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji oraz opornością lub nietolerancją imatynibu zgłaszano niezbyt często (0,1 do 1%) nagłe zgony pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka. Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Bezpieczeństwo stosowania nilotynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat) z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (n=58) analizowano w jednym głównym badaniu w okresie 60 m-cy. U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem hiperbilirubinemii/zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi (stopnia 3/4: 10,3%) i zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT stopnia 3/4: 1,7%; AlAT stopnia 3/4: 12,1%), które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych. W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z CML przy medianie ekspozycji wynoszącej 51,9 miesiąca u pacjentów z chorobą nowo rozpoznaną oraz 59,9 m-ca u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej z chorobą oporną na leczenie imatynibem/dazatynibem albo nietolerancją leczenia imatynibem spowolnienie wzrostu (zejście o co najmniej 2 główne kanały centylowe od stanu początkowego) obserwowano u 8 pacjentów: u pięciu (8,6%) nastąpiło zejście o dwa główne kanały centylowe względem wartości początkowych, a u trzech (5,2%) nastąpiło zejście o trzy główne kanały centylowe względem wartości początkowych. Zdarzenia związane z opóźnieniem wzrostu zgłoszono u 3 pacjentów (5,2%). W populacji dzieci i młodzieży leczonej nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu.

Donoszono o pojedynczych przypadkach zamierzonego przedawkowania nilotynibu, kiedy została zażyta nieustalona liczba kapsułek twardych nilotynibu w połączeniu z alkoholem i innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie donoszono o zmianach w zapisie EKG czy wystąpieniu toksyczności wątrobowej. We wszystkich przypadkach notowano powrót do zdrowia. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające czynności życiowe.

Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33 zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany doustnie jako jedyny produkt leczniczy, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność.

1 kaps. twarda zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci dwuwodnego chlorowodorku).